CLOISONE*
TABLETAS
Antiparkinsoniano
PSICOFARMA, S.A. de C.V.

- DENOMINACION GENERICA

- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

- INTRODUCCION

- INDICACIONES TERAPEUTICAS

- FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

- CONTRAINDICACIONES

- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA

- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO

- PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

- SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS)

- PRESENTACIONES

- RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO

- LEYENDAS DE PROTECCION

- INFORMACION COMPLEMENTARIA

- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION

- NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO

 

DENOMINACION GENERICA:

Carbidopa y levodopa.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:
Levodopa ................................. 250 mg
Carbidopa ................................... 25 mg
Excipiente c.b.p. ..................... 1 tableta

INTRODUCCION: En condiciones normales, el sistema extrapiramidal funciona con base en la interacción entre dos sistemas bioquímicos antagónicos: uno activador y el otro inhibidor; el equilibrio que se rompe por causas múltiples y produce las manifestaciones características de las enfermedades extrapiramidales.

En el síndrome de Parkinson existe un déficit del sistema dopaminérgico, ya sea por falla de la dopamina o del receptor (D2) dopaminérgico, se ocasionan así la acinersia y la rigidez con predominio del sistema colinérgico, lo que ocasiona el temblor. En la sydenham o en la de huntington el neurotransmisor que falla está en el sistema gabaérgico inhibidor y cuando hay déficit del ácido g-aminobutírico (GABA) se presentan los movimientos coreicos clásicos de estas enfermedades. Por supuesto existen muchas otras enfermedades debido a trastornos de los sistemas neurotrasmisores tanto activadores como inhibidores, independientemente de la causa y que obligan a su manejo sintomático.

Origen y química: La levodopa o L-dopa (larodopa) es un aminoácido que se encuentra en organismos vegetales y animales. Pero el que se emplea en terapéutica es de origen sintético, químicamente se deriva del aminoácido alanina, y al tener un carbono asimétrico (marcado con un asterisco en la fórmula), da lugar a isómeros L y D, siendo el único activo el levógiro o L-dopa.

Es el único utilizado y que posee la configuración del aminoácido natural. Las tabletas son una combinación de carbidopa, inhibidor de la descarboxilasa de los aminoácidos aromáticos.

Biosíntesis: Los estudios efectuados con sustancias marcadas con 14C radiactivo, demuestran que la L-dopa se forma en el organismo y en el encéfalo a partir del aminoácido L-tirosina por la acción de la enzima L-tirosinhidroxilasa, nombre químico ácido (-)-L-amino-b-(3,4-dihidroxibenceno) propanoico precursor metabólico de la dopamina.

Acción farmacológica: En el hombre, tanto en la enfermedad de Parkinson como en el parkinsonismo posencefalítico, la administración de levodopa produce una evidente mejoría de los síntomas, tanto la rigidez como el temblor en menor escala, y también la aquinesia, los trastornos de la postura y de la marcha, las perturbaciones del lenguaje y la escritura.

La acción no es inmediata, sino que se manifiesta después de algunas semanas y si se suprime la medicación, los síntomas reaparecen dentro de un lapso similar. En cambio la droga no tiene acción en el parkinsonismo provocado por las drogas neurolépticas como las fenotiacinas y butirofenonas.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: La levodopa mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson, al ser transformada en dopamina en el cerebro por descarboxilación. La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación de la levodopa fuera del cerebro, con lo que deja más levodopa disponible, para ser transportada al cerebro y transformada posteriormente en dopamina.

CLOISONE* mejora la respuesta terapéutica general que se obtiene con la levodopa, CLOISONE* proporciona concentraciones plasmáticas eficaces y duraderas de levodopa con las dosis aproximadamente 80% menores que las que se necesitan con levodopa sola.

Se sabe que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) acelera la transformación metabólica periférica de la levodopa en dopamina, pero la carbidopa impide esa acción.

Indicaciones: CLOISONE* está indicado en el tratamiento de la enfermedad y del síndrome de Parkinson. Alivia muchos de los síntomas del parkinsonismo, en particular la rigidez y la bradicinesia. En muchos casos, resulta útil en el tratamiento del temblor, la disfagia, la sialorrea y la inestabilidad postural que acompañan a la enfermedad y al síndrome de Parkinson.

Cuando la respuesta terapéutica a la levodopa sola es irregular y no se logra controlar uniformemente durante todo el día los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson, la sustitución de la levodopa por CLOISONE* suele ser eficaz para reducir las fluctuaciones de la respuesta terapéutica.

Al disminuir algunos de los efectos adversos de la levodopa sola, CLOISONE* permite que más pacientes obtengan un alivio adecuado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

CLOISONE* también está indicado en pacientes con parkinsonismo que estén tomando preparados vitamínicos que contienen clorhidrato de piridoxina (vitamina B6).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Los síntomas de la enfermedad de Parkinson han sido relacionados con una pérdida de dopamina en el cuerpo estriado del cerebro. La levodopa precursor metabólico de la dopamina, alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser transformada en dopamina en el cerebro.

Tras su administración por vía oral, la levodopa es descarboxilada y convertida en dopamina rápidamente en los tejidos extracerebrales, y sólo una pequeña cantidad llega sin modificación al SNC. Por lo tanto, para obtener un efecto terapéutico suficiente es necesario administrar dosis elevadas de levodopa a intervalos frecuentes, que a menudo provocan muchas reacciones adversas, algunas de las cuales son atribuibles a la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales.

La carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la levodopa, por lo que deja más levodopa disponible para ser transportada al cerebro y transformada allí en dopamina.

Como la actividad inhibidora de la descarboxilación ejercida por la carbidopa se limita a los tejidos extracerebrales, la coadministración de carbidopa y levodopa deja más levodopa disponible para ser transportada al cerebro. En perros, la disminución de la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, como el corazón, protege contra el desarrollo de arritmias cardiacas inducidas por la dopamina.

Los estudios clínicos tienden a apoyar la hipótesis de un efecto protector similar en seres humanos, aunque los datos controlados disponibles hasta ahora son demasiado limitados para establecer conclusiones firmes.

Tras la coadministración de carbidopa y levodopa a seres humanos, las concentraciones plasmáticas de levodopa aumentaron mucho más que después de administrar la misma dosis de levodopa sola, en tanto que las concentraciones plasmáticas de dopamina y de ácido homovanílico, dos metabolitos principales de la levodopa, disminuyeron considerablemente.

Se ha observado que el clorhidrato de piridoxina (vitamina B6), a dosis orales de 10 a 25 mg, contrarresta rápidamente los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. La carbidopa impide esta acción de la piridoxina. En un estudio en el que los pacientes recibieron 100 a 500 mg diarios de piridoxina mientras estaban en tratamiento con carbidopa y levodopa combinadas, no hubo ninguna disminución del efecto terapéutico.

Iniciación del efecto con las dosis usuales: Se ha observado respuesta en el primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo general, se llega a la dosificación óptima en el transcurso de 7 días.

El componente carbidopa de CLOISONE* no disminuye las reacciones adversas debidas a los efectos centrales de la levodopa. Al hacer posible que llegue más levodopa al cerebro, en particular cuando las náuseas y el vómito no limitan la dosificación, ciertos efectos adversos sobre el SNC (por ejemplo, las discinesias) pueden ocurrir con dosificaciones menores y más pronto con CLOISONE* que con levodopa sola.

Semivida plasmática: La semivida plasmática de la levodopa es de alrededor de 50 minutos, y cuando se administra junto con carbidopa aumenta a 1.5 horas aproximadamente.

Metabolismo de la carbidopa: Tras la administración oral de una dosis de carbidopa marcada con un isótopo radiactivo a personas sanas y a pacientes con enfermedad de Parkinson, la radiactividad del plasma alcanzó su valor máximo en 2 a 4 horas en los sujetos normales, y en 1½ a 5 horas en los enfermos. Las cantidades eliminadas con la orina y las heces fueron aproximadamente iguales en ambos grupos.

La comparación de los metabolitos urinarios de los sujetos sanos con los de los enfermos indicó que el medicamento es metabolizado hasta el mismo grado en unos y otros. La excreción urinaria del medicamento intacto concluyó prácticamente 7 horas después de la administración y representó 35% de la radiactividad total de la orina. A partir de ese momento, ésta sólo contenía metabolitos. No se halló ninguna hidracina.

Entre los metabolitos excretados por el hombre se encuentran el ácido a-metil-3-metoxi-4-hidroxifenil- propiónico y el ácido a-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico, que representaron, respectivamente, alrededor de 14 y 10% de los metabolitos radiactivos excretados. Se encontraron otros dos metabolitos radiactivos menos importantes. Uno de ellos fue identificado como la 3,4-dihidroxifenilacetona y el otro, tentativamente, como N-metilcarbidopa. Cada uno de ellos representó menos de 5% de los metabolitos urinarios. También hay en la orina carbidopa intacta. No se encontró ningún producto conjugado.

Metabolismo de la levodopa: La levodopa es absorbida rápidamente del conducto gastrointestinal y se metaboliza ampliamente. Aunque se pueden formar más de 30 metabolitos, se convierte principalmente en dopamina, epinefrina y norepinefrina, y finalmente en los ácidos dihidroxifenilacético, homovanílico y vanilmandélico. En el plasma y en el líquido cefalorraquídeo aparece 3-0-metildopa, cuyo significado se desconoce.

Cuando se administran dosis de pruebas únicas de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson en ayunas, la radiactividad plasmática alcanza su valor máximo en el lapso de 1/2 a 2 horas, y sigue siendo apreciable durante 4 a 6 horas. Aproximadamente 30% de la radiactividad máxima corresponde a catecolaminas, 15% a dopamina, y 10% a dopa.

Los compuestos radiactivos son excretados rápidamente con la orina, de tal modo que a las 2 horas ésta contiene la tercera parte de la dosis administrada. De 80 a 90% de los metabolitos urinarios son ácidos fenilcarboxílicos, principalmente ácido homovanílico. De 1 a 2% de la radiactividad recuperada en 24 horas es dopamina, y menos de 1% epinefrina, norepinefrina y levodopa intacta.

Efecto de la carbidopa sobre el metabolismo de la levodopa: En personas sanas, la carbidopa aumentó sistemáticamente las concentraciones plasmáticas de levodopa, en cantidades estadísticamente significativas en comparación con un placebo, tanto cuando se administró antes que la levodopa como cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo.

En un estudio, el tratamiento previo con carbidopa aumentó aproximadamente 5 veces las concentraciones plasmáticas producidas por una sola dosis de levodopa y prolongó la duración de las concentraciones plasmáticas apreciables de levodopa de 4 a 8 horas. En otros estudios se obtuvieron resultados similares cuando se administraron ambos medicamentos al mismo tiempo.

En un estudio en el que se administró una sola dosis de levodopa radiactiva a pacientes con enfermedad de Parkinson previamente tratados con carbidopa, se observó un aumento de la semivida de la radiactividad plasmática total proveniente de la levodopa de 3 a 15 horas. La carbidopa aumentó por lo menos al triple la proporción de la radiactividad que permaneció como levodopa no metabolizada. El tratamiento previo con carbidopa disminuyó la dopamina y el ácido homovanílico del plasma y de la orina.

CONTRAINDICACIONES:

No se deben dar al mismo tiempo CLOISONE* e inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto dosis bajas de inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa B), y se debe suspender la administración de dichos inhibidores por lo menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con CLOISONE*.

CLOISONE* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes o con glaucoma de ángulo estrecho.

Como la levodopa puede activar un melanoma maligno, no se debe administrar CLOISONE* a pacientes con lesiones cutáneas sospechosas o antecedentes de melanoma.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: Se desconocen los efectos de CLOISONE* sobre el embarazo y la lactancia en seres humanos, por lo que el empleo de CLOISONE* durante el embarazo requiere comparar los beneficios que se esperan obtener del medicamento con los posibles riesgos. No se debe administrar CLOISONE* a madres que estén amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos colaterales frecuentes en los pacientes tratados con CLOISONE* son los debidos a la acción neurofarmacológica central de la dopamina. Generalmente, estas reacciones se pueden reducir disminuyendo la dosificación.

Las más comunes son discinesias, como movimientos coreiformes, distónicos u otros de carácter involuntario.

Las contracciones musculares y el blefarospasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la conveniencia de reducir la dosificación.

Otros efectos colaterales importantes son alteraciones mentales, incluyendo ideación paranoide y episodios psicóticos, depresión con o sin tendencias suicidas, y demencia. Un efecto colateral común, pero menos importante, es náusea.

Otros efectos colaterales menos frecuentes son irregularidades cardiacas y/o palpitaciones, episodios de hipotensión ortostática, episodios de bradicinesia (el fenómeno on-off), anorexia, vómito, mareo y somnolencia.

Han ocurrido en raras ocasiones hemorragia gastrointestinal, úlcera duodenal, hipertensión, flebitis, leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis, dolor precordial, disnea y parestesias.

En raros casos han ocurrido convulsiones, pero no se les ha encontrado relación causal con CLOISONE*.

Otros efectos colaterales que se han observado con la levodopa sola son:

Neurológicos: Ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de las manos, fibrilaciones y calambres musculares, blefarospasmo, trismo, activación del síndrome de Horner latente.

Psíquicos: Confusión, somnolencia, insomnio, pesadillas, alucinaciones, ilusiones, agitación, ansiedad y euforia.

Gastrointestinales: Sequedad de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y molestias abdominales, estreñimiento, diarrea, flatulencia y sensación de ardor en la lengua.

Metabólicos: Aumento o pérdida de peso, edema.

Cutáneos: Bochornos, aumento de la sudoración, coloración oscura del sudor, erupciones y caída del cabello.

Genitourinarios: Retención urinaria, incontinencia, oscurecimiento de la orina y priapismo.

Organos de los sentidos: Diplopía, visión borrosa, midriasis y crisis oculógiras.

Otros: Debilidad, desmayos, fatiga, cefalea, ronquera, malestar general, bochornos, sensación de estimulación, ritmo respiratorio peculiar, síndrome neuroléptico maligno y melanoma maligno (ver Contraindicaciones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Se debe tener precaución al emplear CLOISONE* al mismo tiempo que los siguientes medicamentos:

La adición de CLOISONE* a un tratamiento con medicamentos antihipertensivos puede causar síntomas de hipotensión postural, por lo que puede ser necesario reajustar la dosificación de los antihipertensivos.

Respecto a los pacientes que estén tomando inhibidores de la monoaminooxidasa, ver Contraindicaciones.

Ha habido raros informes de reacciones adversas, incluyendo hipertensión y discinesia, debidas al uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y CLOISONE*.

Las fenotiacinas y las butirofenonas pueden reducir los efectos terapéuticos de la levodopa, y se ha informado que la fenitoína y la papaverina anulan los efectos beneficiosos de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se debe vigilar cuidadosamente la pérdida de respuesta terapéutica en los pacientes que reciban esos medicamentos al mismo tiempo que CLOISONE*.

Dado que la levodopa compite con ciertos aminoácidos, su absorción puede resultar disminuida en algunos pacientes que estén recibiendo una dieta rica en proteínas.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Como anormalidades pasajeras de las pruebas de laboratorio, que no se han acompañado de ninguna alteración clínica, se han observado aumentos de nitrógeno ureico de la sangre, las transaminasas glutamicooxalacética y glutamicopirúvica del suero, la deshidrogenasa láctica, la bilirrubina, la fosfatasa alcalina o el yodo proteico.

También se han observado disminuciones de la hemoglobina y el hematócrito, aumento de la glucosa sérica y leucocitos, bacterias y sangre en la orina.

Por lo general, las concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico son menores durante la administración de CLOISONE* que cuando se emplea levodopa sola.

Se han observado pruebas de Coombs positivas tanto con CLOISONE* como con levodopa sola; pero la aparición de anemia hemolítica es sumamente rara.

CLOISONE* puede causar reacción falsa positiva en la determinación de cuerpos cetónicos en la orina (cetonuria) mediante cinta reactiva. Hervir la muestra de orina no evitará dicha reacción. También se pueden obtener resultados falsos negativos en las pruebas de glucosuria por métodos basados en la oxidasa de la glucosa.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: CLOISONE* puede ser administrado a pacientes que ya estén recibiendo levodopa sola, pero se debe suspender la administración de esta última por lo menos 12 horas antes de iniciar la de CLOISONE*. Se debe emplear una dosificación de CLOISONE* que proporcione aproximadamente 20% de la dosificación anterior de levodopa (ver Dosis y vía de administración).

CLOISONE* no está indicado en el tratamiento de las reacciones extrapiramidales causadas por medicamentos.

CLOISONE* debe ser empleado con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, o trastornos renales, hepáticos u hormonales.

Como sucede con la levodopa sola, se debe tener precaución al administrar CLOISONE* a pacientes que hayan sufrido infarto del miocardio y presenten arritmias auriculares, nodales o ventriculares. En estos casos se debe vigilar con especial cuidado la función cardiaca durante el periodo de ajuste inicial de la dosificación.

En todos lo pacientes se debe vigilar cuidadosamente la posible aparición de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas o manifestaciones importantes de conducta antisocial.

Como la levodopa sola, CLOISONE* puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes que hayan presentado movimientos involuntarios intensos o episodios psicóticos durante el tratamiento con levodopa sola deben ser observados cuidadosamente durante el tratamiento con CLOISONE*. Se supone que esas reacciones son debidas a un aumento de dopamina en el cerebro tras la administración de levodopa, y el empleo de CLOISONE* puede provocar una recurrencia.

Se ha observado la aparición de un conjunto de síntomas semejantes al síndrome neuroléptico maligno, con rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la fosfocinasa de la creatinina, al suspender bruscamente la administración de medicamentos antiparkinsonianos. Por lo tanto, si se reduce o se suspende bruscamente la administración de CLOISONE*, se debe vigilar cuidadosamente al paciente, en especial si éste está recibiendo neurolépticos.

Se debe tener precaución si se administra al mismo tiempo medicamentos psicoactivos y CLOISONE* (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). También se debe tratar con precaución a los pacientes con antecedentes convulsivos.

Los pacientes que sufren glaucoma de ángulo abierto pueden ser tratados con CLOISONE* con precaución, siempre y cuando se controle bien la presión intraocular y se vigilen cuidadosamente los cambios de dicha presión durante el tratamiento.

Como sucede con la levodopa sola, los pacientes con antecedentes de úlcera péptica pueden presentar hemorragia gastrointestinal.

Si es necesario aplicar anestesia general, se puede continuar la administración de CLOISONE* mientras se permita que el paciente tome líquidos y medicamentos por vía oral. Si se interrumpe temporalmente el tratamiento se puede volver a administrar la dosificación diaria usual tan pronto como el paciente pueda ingerir el medicamento.

Empleo en niños: No se ha determinado la seguridad de CLOISONE* en pacientes menores de 18 años.

Teratología, carcinogénesis y reproducción: A dosis de 120 mg/kg/día, la carbidopa no mostró ningún indicio de teratogenicidad en ratones ni en conejos.

En un estudio de 96 semanas con dosificaciones orales de carbidopa de 25, 45 ó 135 mg/kg/día, no hubo ninguna diferencia significativa en la mortalidad ni en las neoplasias entre las ratas tratadas y las testigo.

La carbidopa no tuvo ningún efecto sobre la actividad reproductora, la fertilidad ni la supervivencia de las crías de las ratas que recibieron 30, 60 ó 120 mg/kg/día por vía oral. La mayor de esas dosificaciones redujo moderadamente el aumento de peso corporal de los machos.

La levodopa produjo malformaciones viscerales y esqueléticas en los conejos a dosis de 125 y 250 mg/ kg/día. Con las combinaciones de carbidopa y levodopa, a dosificaciones variables entre 25/250 y 100/500 mg/kg/día, no se observó ningún efecto teratogénico en los ratones, pero en los conejos hubo malformaciones viscerales y esqueléticas cuantitativa y cualitativamente similares a las observadas con la levodopa sola.

En ratas que recibieron combinaciones de carbidopa y levodopa por vía oral de hasta 10/100 mg/kg/día durante 106 semanas no se observó ningún efecto sobre la mortalidad ni sobre la frecuencia y el tipo de neoplasias en comparación con las ratas testigo.

Las combinaciones de carbidopa y levodopa a dosis de hasta 10/100 mg/kg/día no tuvieron ningún efecto perjudicial sobre la actividad reproductora de las ratas machos o hembras ni sobre el crecimiento y la supervivencia de sus crías.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis: La dosificación diaria óptima de CLOISONE* tiene que ser determinada en cada paciente mediante un cuidadoso ajuste. CLOISONE* se presenta en tabletas con una proporción carbidopa:levodopa de 1:10 (CLOISONE* 25/250).

Las tabletas de CLOISONE* se pueden partir muy fácilmente por la midad.

Consideraciones generales: La dosificación se debe ajustar a las necesidades individuales de cada paciente, tanto respecto a las dosis empleadas como a la frecuencia de su administración.

Los estudios muestran que la dopadescarboxilasa periférica es saturada por la carbidopa a dosis de aproximadamente 70 a 100 mg diarios. Con dosis de carbidopa menores que ésas es más probable la aparición de náuseas y vómito.

Cuando se empieza al tratamiento con CLOISONE* 25/250, la dosificación inicial es de ½ tableta 1 ó 2 veces al día. Es posible que esta dosificación proporcione la cantidad óptima de carbidopa que muchos pacientes necesitan. Si es necesario, añádase ½ tableta cada día o cada 2 días hasta obtener la respuesta óptima.

Se ha observado respuesta el primer día de tratamiento, y en algunos casos después de una sola dosis. Por lo general, se llega a la dosificación óptima en un término de 7 días, en comparación con las semanas o meses necesarios con la levodopa sola.

Pacientes que ya estaban tomando levodopa: Dado que tanto la respuesta terapéutica como las reacciones adversas ocurren más rápidamente con CLOISONE* que con levodopa sola, se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante el periodo de ajuste de la dosificación. Específicamente, pueden aparecer movimientos involuntarios más pronto con CLOISONE* que con levodopa sola, y en ese caso puede ser necesario reducir la dosificación. El blefarospasmo puede ser un útil signo temprano de dosificación excesiva en algunos pacientes.

Se debe suspender la administración de levodopa por lo menos 12 horas antes de iniciar la de CLOISONE* (24 horas antes en el caso de los productos de liberación prolongada). Se debe escoger una dosificación diaria de CLOISONE* que proporcione aproximadamente 20% de la dosificación anterior de levodopa.

A los pacientes que estén tomando menos de 1,500 mg de levodopa al día se les debe administrar inicialmente una tableta de CLOISONE* 25/100 3 ó 4 veces al día. La dosificación inicial sugerida para la mayoría de los pacientes que estaban tomando más de 1,500 mg de levodopa al día es de una tableta de CLOISONE* 25/250 3 ó 4 veces al día.

Mantenimiento: Se debe individualizar y ajustar el tratamiento según la respuesta terapéutica que se desea obtener. Para una inhibición óptima de la descarboxilación extracerebral de la levodopa, hay que proporcionar por lo menos 70 a 100 mg de carbidopa por día.

Si es necesario, se puede aumentar a la dosificación de CLOISONE* 25/250 media o una tableta cada día o cada 2 días, hasta un máximo de 8 tabletas al día. La experiencia con dosificaciones diarias totales de carbidopa de más de 200 mg es limitada.

Dosificación máxima recomendada: Ocho tabletas de CLOISONE* 25/250 al día (200 mg de carbidopa y 2 g de levodopa), que equivalen aproximadamente a 3 mg/kg de carbidopa y 30 mg/kg de levodopa en un paciente de 70 kg de peso.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): Se debe hacer lavado gástrico inmediato y aplicar medidas generales de sostén.

Se deben administrar juiciosamente líquidos por vía intravenosa, y mantener una vía respiratoria adecuada. Establézcase un monitor electrocardiográfico y vigílese cuidadosamente la posible aparición de arritmias; si es necesario, adminístrese el tratamiento antiarrítmico apropiado. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de CLOISONE*. Hasta ahora, no se ha notificado ninguna experiencia con el empleo de la diálisis, por lo que se ignora su valor en el tratamiento de la sobredosificación de CLOISONE*.

La piridoxina no tiene ningún efecto para contrarrestar las acciones de CLOISONE*.

PRESENTACIONES:

Caja con 100 tabletas, cada una de la cuales contiene 25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.

Caja con 60 tabletas, cada una de las cuales contiene 25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.

Caja con 30 tabletas, cada una de las cuales contiene 25 mg de carbidopa y 250 mg de levodopa.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Producto que pertenece al grupo III. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica, la cual podrá surtirse hasta por tres ocasiones, con vigencia de 6 meses.

INFORMACION COMPLEMENTARIA:

Farmacología en animales: La carbidopa no tiene ningún efecto conocido sobre el metabolismo de las aminas endógenas, ni ninguna acción farmacodinámica manifiesta a las dosis usualmente empleadas. Los resultados de estudios farmacológicos, bioquímicos y de radiactividad indican que la carbidopa no parece penetrar en las estructuras del SNC, y cuando se administra con levodopa, produce concentraciones cerebrales de levodopa y de dopamina mayores que cuando se administra la misma dosis de levodopa sola.

La levodopa aumenta la actividad y la excitabilidad motoras y contrarresta la hipotermia, la supresión de la locomoción y la ptosis inducida por la reserpina en los ratones. El tratamiento previo con carbidopa aumenta 2 a 6 veces todos estos efectos.

La administración previa de carbidopa también incrementa el aumento de la actividad motora inducido por la levodopa en las ratas, pero no todas las acciones nerviosas centrales de la levodopa.

En cambio, el tratamiento previo con carbidopa reduce considerablemente el vómito causado por la levodopa en los perros y los pichones.

Metabolismo: La carbidopa es absorbida y metabolizada de manera incompleta por la rata, el perro y el mono rhesus. No se han encontrado hidracinas entre los metabolitos. En monos, una dosis oral de levodopa administrada una hora después de una dosis de carbidopa radiactiva no tuvo ningún efecto importante sobre la absorción y la excreción de esta última. La radiactividad plasmática alcanzó su valor máximo en el mismo tiempo y desapareció con la misma rapidez que cuando se administró la carbidopa sola.

La distribución de la radiactividad en los tejidos de ratas sacrificadas una hora después de administrarles una dosis intravenosa de 20 mg/kg de carbidopa marcada con 14C mostró que la mayor parte de la radiactividad estaba concentrada en los riñones, los pulmones, el intestino delgado y el hígado, en orden decreciente. No se detectó radiactividad en el cerebro. También existía radiactividad en el contenido del intestino delgado, lo que sugiere una vía biliar de eliminación. Después de la administración por vía oral a la rata, se eliminó con la bilis menos de 7% de la dosis, y no se encontró ninguna cantidad en el cerebro.

La levodopa parece sufrir una extensa y rápida transformación biológica tras su administración por vía oral a perros. Las concentraciones plasmáticas máximas aparecieron 25 a 30 minutos después de la administración de una dosis de levodopa-14C. El estudio de la proporción entre las concentraciones de levodopa intacta y de 14C total indicó que 22 a 30% de la dosis administrada llegó a la circulación general como levodopa intacta. A las 72 horas se había eliminado con la orina alrededor de 57 a 70%.

Toxicología: La DL50 por vía oral de la carbidopa es de 1,750 mg/kg en ratones hembras adultos, y de 4,810 mg/kg y 5,610 mg/kg en ratas jóvenes hembras y machos, respectivamente. La toxicidad aguda de la carbidopa por vía oral es similar en las ratas recién destetadas y en las adultas, pero es mayor en las lactantes. Los signos tóxicos fueron similares en los ratones y las ratas, y consistieron en ptosis, ataxia y disminución de la actividad. Los ratones presentaron también bradipnea. Las muertes ocurrieron generalmente durante la misma noche, y algunas hasta 12 días después.

La DL50 por vía oral de la levodopa varía entre 800 mg/kg en las ratas lactantes machos y hembras y 2,260 mg/kg en las ratas hembras adultas jóvenes. Los signos tóxicos fueron chillidos, irritabilidad, excitabilidad, ataxia y aumento de la actividad seguido de disminución de la misma 1 ó 2 horas después. Las muertes ocurrieron generalmente entre 30 minutos y un día después y algunas hasta 5 días más tarde.

La DL50 por vía oral de diversas combinaciones de carbidopa y levodopa en los ratones variaron entre 1,930 mg/kg en la proporción de 1:1 y 3,270 mg/kg en la proporción de 1:3.

Estas cantidades representan la suma de las dosis individuales de carbidopa y levodopa.

Las combinaciones ensayadas en las que se aumentó la proporción de levodopa (1:4, 1:5, 1:10) no modificaron apreciablemente la DL50 hallada con la proporción de 1:3. Las proporciones de 1:3 en adelante fueron menos tóxicas que las de 1:1 y 1:2. Los signos de intoxicación fueron erección de la cola y del pelo, ataxia, lagrimeo y aumento de la actividad.

Con dosis de 1,500 mg/kg o mayores se observaron convulsiones clónicas e hiperirritabilidad; y con dosis de 4,120 mg/kg o mayores, temblores intensos de la cabeza y del cuerpo.

Las muertes ocurrieron entre 30 minutos y 24 horas después de la administración de 4,120 mg/kg y de 5,780 mg/kg y hasta 12 días después de la administración de 2,940 mg/kg.

Se han efectuado estudios sobre la toxicidad crónica por vía oral de la carbidopa durante un año en monos y 96 semanas en ratas, empleando dosis de 25 a 135 mg/kg/día.

En los monos no se observó ningún efecto relacionado con el medicamento, y entre ratas hubo algunos casos de flacidez en todos los grupos de dosificación.

El promedio de peso de los riñones de las ratas fue significativamente mayor en el grupo de dosificación más elevada que en el grupo testigo correspondiente, aunque no se encontró ninguna alteración macroscópica ni microscópica a la que se pudiera atribuir esa diferencia.

No hubo ningún cambio histológico debido al tratamiento. En el estudio de 96 semanas en ratas, la carbidopa no influyó en el tipo ni en la frecuencia de las neoplasias observadas.

En perros, la carbidopa produjo deficiencia de piridoxina, que se puede prevenir mediante la coadministración de esta última.

Excepto por esa deficiencia de piridoxina en los perros, la carbidopa no ha mostrado los patrones de toxicidad asociados con las hidracinas.

La administración oral de carbidopa y levodopa en tres proporciones distintas a monos durante 54 semanas y a ratas durante 106 semanas mostró que los efectos físicos principales eran debidos a la actividad farmacológica de ambos compuestos. Las dosificaciones estudiadas fueron (carbidopa-levodopa) 10/20, 10/50 y 10/100 mg/kg/día. La dosificación de 10/20 mg/kg/día no tuvo ningún efecto físico aparente.

Los monos que recibieron 10/50 ó 10/100 mg/kg/día presentaron hiperactividad, que se prolongó durante 32 semanas en los de la dosificación más alta. Con la dosificación de 10/50 mg/kg/día la hiperactividad fue disminuyendo a medida que avanzaba el estudio, y no se observó después de la 14a. semana. La dosificación de 10/100/mg/kg/día provocó incoordinación muscular y debilidad hasta la 22a. semana. Los estudios anatomopatológicos no revelaron ningún cambio morfológico.

Las ratas que recibieron 10/50 y 10/100 mg/kg/día mostraron una disminución de la actividad normal y adoptaron posturas anormales. La dosificación más alta provocó sialorrea, y el aumento de peso corporal fue más lento. Los estudios anatomopatológicos revelaron una hipertrofia muy ligera de las células de los ácinos de las glándulas submaxilares de dos ratas que habían recibido 10/100 mg/kg/día durante 26 semanas. A las 54 y a las 106 semanas no se observó ningún cambio histomorfológico con ninguna de las dosificaciones. La hipertrofía de las células de los ácinos de las glándulas salivales ha sido observada en ratas tratadas con dosis mayores de la combinación durante periodos más cortos o con levodopa sola.

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